“三步化疗”新法，显著延长晚期卵巢癌生存
7年前，58岁的李阿姨被确诊为卵巢癌IV期合并肺部转移，虽通过手术尽可能切除了肿瘤病灶，但后续还将进行一系列化疗。当她得知晚期卵巢癌患者即便经过术后化疗，5年内还很有可能再次复发，一度心灰意冷。
经病友介绍，李阿姨得知复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科有一种“三步化疗”的方法，决定前往咨询。专家评估后，认为她的病情符合“三步化疗”的治疗指征，予以该方案治疗。
几年过去了，令李阿姨担心的复发并没有发生，她体内的病灶也已经控制。
如今，李阿姨仍坚持随访。
李女士的情况并非个例，已经有一批晚期卵巢癌患者在肿瘤医院妇科肿瘤团队“三步化疗法”中获益。据初步统计，接受“三步化疗”的晚期卵巢癌患者，中位无病进展期较传统对照组显著延长达11.6个月。
“卵巢癌的致死率位居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，超过70%的患者在确诊时已经是晚期。卵巢癌发病症状隐匿且进展非常迅速，确诊患者的5年生存率不足40%，”中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任吴小华教授表示，“手术和一线化疗是晚期卵巢癌的主要治疗方法，但即便如此，90％以上的患者会在5年内复发。
国际专家学者研究认为，卵巢癌患者一线化疗后，可以继续接受某一种药物持续应用，这也是维持治疗最早的概念。肿瘤医院的妇科肿瘤诊疗数据也支持这种推迟卵巢癌复发时间的尝试。”
多年前，肿瘤医院妇科肿瘤团队在一项回顾性的研究中发现，一些晚期卵巢癌患者在接受6个周期为一个步骤，共3步18个周期的“三步化疗”方法后，5年复发率只有20%，而未接受上述治疗方案的类似患者5年复发率达到90.4%。
相比于传统的晚期卵巢癌标准化疗方案，“三步化疗”方案在一线方案基础上再添两个步骤，创建了“三步化疗法”：首先采用传统卵巢癌一线标准化疗，消灭对紫杉醇铂类化疗药物敏感的癌细胞；接着采用与一线化疗不同的药物化疗，补充消灭紫杉醇铂类化疗药物不敏感的癌细胞；最后再次采用铂类化疗药物进行第三步化疗，消灭可能存在的休眠状态进入细胞周期的癌细胞。
“‘三步化疗’法是肿瘤医院妇科肿瘤团队结合多年治疗经验独创的一种化疗方案，”吴小华教授表示，“该疗法根据癌细胞的特性和晚期肿瘤患者术后不同阶段的状态，分层次予以3次不同的化疗方案，逐步消灭可能残存的癌细胞，降低患者的复发风险”
据了解，为进一步验证“三步化疗法”的有效性，肿瘤医院妇科肿瘤团队开战了一项随机对照研究。该研究纳入了130例IIIC/IV期卵巢癌病例，进行随机对照比较完成满意减灭术后采用“三步化疗”和传统卵巢癌标准化疗方案的疗效和安全性。据初步统计，接受“三步化疗”的晚期卵巢癌患者中位无病进展期21.7个月较传统对照组（中位无病进展期10.1个月）显著延长，延长时间达11.6个月，具有明显的统计学差异。目前该项总生存期等结果还在进一步观察中。
保证“三步化疗”法行之有效的背后，是肿瘤医院妇科肿瘤专家团队的通力协作。“满意的肿瘤细胞减灭术是晚期卵巢癌化疗方案实施的基础，”吴小华教授说，“由于卵巢癌转移迅速的特性，中晚期卵巢癌往往已经发生多脏器的转移。能否通过外科手术尽可能切除肉眼可见肿瘤——即‘满意的肿瘤细胞减灭术’，是中晚期卵巢癌患者获得长期生存的重要因素。”
肿瘤医院在全国范围内率先引入一套卵巢癌可切除性评价方法：所有初治卵巢癌患者先进行影像学评估，根据标准评分，小于3分患者进行直接手术，大于等于3分患者，选择腹腔镜探查或新辅助化疗。针对腹腔镜探查患者，则采用另一套评分系统，小于8分行直接细胞减灭术，大于等于8分者进行新辅助化疗。医院妇科肿瘤团队还将进一步将影像新技术运用于“两阶梯式”可切除性预测模型，以期获得更好的评估效果。
凭借医院多学科团队的优势，肿瘤医院妇科肿瘤团队年卵巢癌手术超过1000例，且多脏器联合手术患者比例持续升高，将“满意的肿瘤细胞减灭术”目标提升至“完全切除”，确保卵巢癌联合治疗方案发挥更大的效果。
绘制国人卵巢癌基因图谱，锁定方案适应症
吴小华教授介绍，目前在国际晚期卵巢癌术后维持治疗领域，使用靶向药物PARP抑制剂维持治疗应用非常广泛，但是该方案仅限于基因存在BRCA突变的患者，不同人群的基因突变图谱不同；且靶向药物费用高昂，不能惠及所有患者。相比之下，“三步化疗法”中所采用的化疗药物非常便宜，适用更多卵巢癌患者。
此外，国人卵巢癌RRCA基因图谱研究方面长期存在空白，能否绘制出国人卵巢癌BRCA基因突变特征以分类而治？
吴小华教授团队早在2014年率先在国内发起卵巢癌BRCA突变率的多中心研究，通过对826例卵巢癌患者的遗传基因检测后发现，国人卵巢癌患者中BRCA突变的概率高达28.5%，这一数据超出西方人群的平均突变率，为国内遗传性卵巢癌的研究提供了最宝贵的一手资料，也为“三步化疗法”的研究提供了基础研究数据。
在前期研究基础上，吴教授团队继续深入开展卵巢癌遗传易感基因及诊疗预后相关基因突变的研究，并有三项相关研究报告入选2020年美国妇科肿瘤年会壁报展示，这些研究从遗传及后天突变两方面着手，全方位揭示卵巢癌的基因突变特征及其与预后的关系。
早在2017年5月，肿瘤医院开设了肿瘤遗传咨询门诊（妇科肿瘤/乳腺），每周四下午，该门诊由肿瘤妇科与乳腺外科强强联手，一同出诊，以期通过单个门诊的问诊与咨询，能够全面解决高危人群乳腺及妇科肿瘤筛查、预防的相关问题。
作者：王广兆 温灏编辑：唐闻佳责任编辑：许琦敏
卵巢癌的化疗
卵巢癌的化疗与手术同等重要。如果没有规范的化疗，无论手术做得多么成功，手术都等于白做。术后的治疗方法虽然很多，但真正有效的治疗方法只有化疗。之所以要写卵巢癌的手术与化疗，主要是国内很多医院给晚期卵巢癌患者的治疗并不规范,比如服用没有什么疗效的天价药物“芦笋”等等。
患者和医生都应该明白，无论多么优秀的医师手术，都无法将卵巢癌在腹腔内的转移细胞全部干净彻底地清除。术后化疗的作用就是依靠药物，清除那些显微镜下残留的、肉眼看不见的癌细胞。这点非常重要，绝非可有可无。以前使用过的化疗方案五花八门，主要以氮芥类为主，但效果都不好。在上世纪80年代前，卵巢癌的预后很差，一年生存率才20%，几乎所有患者都别想奢望活过5年。直到顺铂上市后，才解决这个问题。1980年发现，凡是接受了以铂类化合物为基础的化疗患者，2年生存率达80%。当时这个数字虽然与其它肿瘤的5年生存率相比很寒碜，但如果与此之前的化疗方案相比，却有天壤之别。
说起化疗药物“顺铂”，还有一个故事。1965年美国密西根州立大学生物物理与化学系B. Rosenberg 教授进行实验，了解电流对细菌生长的影响。实验中意外发现，实验中收获的大肠杆菌是正常大肠杆菌长度的300倍。经过深入研究，发现细菌之所以长这么长，可能和电解槽中的阴性电极（铂）与培养液在实验中产生的铂类化合物有关。进一步研究发现，这种化合物具有抑制细菌分裂的作用，但对细菌的生长却不产生影响。这一发现改变了他的研究方向，他们将一系列铂类化合物对人类白血病细胞、肉瘤细胞的作用进行了研究，还对小鼠身上的肿瘤细胞进行了体外试验，发现顺铂对肿瘤细胞的抑制作用最明显。1971年顺铂进入临床试验，1978年通过了美国FDA的批准，用于治疗恶性肿瘤，卵巢癌是最先使用顺铂进行治疗的恶性肿瘤。
顺铂治疗卵巢癌的疗效非常显著，以至于很多妇科肿瘤专家使用“革命性”的变化来形容顺铂的作用。顺铂的最主要成份，是含有一个金属原子“铂”。由于人体不代谢重金属，所以这种重金属药物会在肾小管远端沉积，严重时引起致死性的肾小管坏死。在使用顺铂治疗时，需要时刻监测患者的肾功能。即便如此，在化疗的同时，还是要给予患者大量的水（每天3000mL以上）和利尿剂，以加速将顺铂从肾脏中代谢出去，这个过程叫“水化”。
其实，患者化疗中最大的问题是顺铂这个药物引起的呕吐。顺铂是个非常强烈的致吐剂，患者接受了药物后，会吐得死去活来，有些患者宁可死于癌症，也不愿意接受这类治疗。不过，现在科学家现在开发出一系列对抗呕吐的系列药物，如昂丹司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等等，可以是患者几乎不吐。不过前二者使用时要每8小时一次，且应该在注入化疗药之前30分钟注射入人体。而帕洛诺司琼的抗呕吐作用更强，且持续时间更久，可以达到72小时，但价格比较昂贵。
顺铂进入临床后不久，研究人员发现紫杉醇联合顺铂（TP方案）治疗卵巢癌的效果更好。1963年，美国化学家M.C. Wani和Monre E. Wall从一种生长在美国西部大森林中的太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离出一种粗提物，对体外培养的小鼠肿瘤细胞有很高的活性。但直到1971年，他们与Duke大学化学系Andre T. McPhail教授合作，通过X-射线分析，才确定其有效成分是一种四环二萜化合物，称为紫杉醇（taxol）。紫杉醇在我国云南的红豆杉树皮中的含量很高。以前国内长期将TP方案作为二线药物用于复发患者。最近几年，国产紫杉醇问世，患者每疗程的价格降到大约3000元。这样，现在绝大多数医院也将TP方案作为国内患者的一线治疗方案。
由于顺铂的毒性太大，很多人改用卡铂。卡铂的副作用主要是产生对血液系统的毒性。研究发现，使用紫杉醇加卡铂的治疗方案，效果与顺铂加紫杉醇的方案等效。但是，由于紫杉醇的毒副作用也是强烈的骨髓抑制剂，还有过敏反应和脱发，这样两种抑制骨髓的药物在一起，加上紫杉醇引起的脱发使很多患者难以接受，接受紫杉醇+卡铂方案的患者，仅46%能完成6疗程的化疗。中途有些人不得不再次接受顺铂。其实，脱发并不可怕，几乎所有患者在化疗结束后4个月左右，都会长出更加乌黑发亮的头发。
曾经使人闻之色变的卵巢癌，其实现在已经基本上有了制胜的法宝。只要手术能达到肉眼不可见的程度，加上6疗程的正规化疗，很多患者都可以恢复到术前的状态。有些患者很迷信使用进口药。其实，国产顺铂和紫杉醇的疗效，已经与进口药的疗效相当。影响预后的主要因素，是手术后残余瘤的大小与是否获得了规范的化疗。
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