让HIV病毒库永远“沉默”，26种小分子药物测评
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最近，JCI Insight期刊网站上发布了一篇名为《小分子“潜伏期促进剂”在体外抑制HIV重新激活的机制及效果》的文章，文中提到HIV之所以不能被根治，是因为体内有一些潜伏的病毒细胞“藏着”。即便病毒暂时被控制住了，这些细胞依然可能重新激活，引发慢性的免疫反应。
为了找到解决办法，科学家们研究了26种小分子药物，看看它们能否阻止HIV的激活和表达。
这些药物被称为“潜伏期促进/沉默剂（LPAs）”，它们能够在T细胞被激活后，阻断HIV不同阶段的转录过程。
比如说，像CDK抑制剂和剪接抑制剂这类药物，不仅能够抑制病毒RNA的生成，还可以防止未被激活的细胞中病毒的剪接过程。
这项研究还发现了一些可能影响HIV表达的细胞因子和通路，这为科学家们未来减少免疫激活、甚至实现HIV的“功能性治愈”提供了新的方向。
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HIV无法被根治的原因
HIV 之所以无法根治，并不是因为没有足够强效的抗病毒药物。实际上，现有的抗病毒药物已经非常强大，能够有效控制病毒的复制问题。真正的挑战在于病毒的“潜伏性”。
简单来说，HIV 会把自己的 DNA 整合进宿主细胞，尤其是 CD4+ T 细胞里，形成潜伏的病毒储藏库，这些细胞遍布全身。
这些潜伏的病毒细胞并不活跃，不会像普通病毒那样复制或产生病毒颗粒，这也是抗逆转录病毒治疗（ART）无法影响它们的原因。
由于这些储藏库细胞和普通细胞几乎没有区别，免疫系统难以识别它们，也无法有效清除。当潜伏病毒重新激活，HIV 就会再次复制，导致感染反复发作。
因此，想要彻底治愈 HIV，必须找到方法识别、消灭或永久“沉默”这些潜伏的病毒储藏库，而这目前还不是抗病毒药物能做到的。
到目前为止，已知能够治愈 HIV 的方法，是通过非常激进的异基因造血干细胞移植，这种方式才可能彻底清除这些潜伏的病毒储藏库。
26种药物测试结果
在实验中表现出有效性的药物通过不同的机制抑制HIV的转录或阻止潜伏期HIV的重新激活。以下是主要有效药物的作用机制：
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1. Dinaciclib（CDK抑制剂）作用机制：Dinaciclib 通过抑制CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）来阻断HIV转录的延长阶段。
CDK9 在HIV转录中发挥重要作用，通过抑制该酶，Dinaciclib 阻止了病毒RNA从DNA模板上延长的过程，从而抑制病毒的复制。
2. AZD4573（CDK抑制剂）作用机制：AZD4573 的作用机制与Dinaciclib 类似，通过抑制CDK9和其他相关激酶，阻止HIV转录的多个步骤，特别是在延长和完成阶段。
该药物对转录调控中的多个靶点产生影响，减少了病毒RNA的生成。
3. Pladienolide B（剪接抑制剂）作用机制：Pladienolide B 主要通过抑制HIV RNA的剪接过程发挥作用。
RNA剪接是HIV转录后处理的关键步骤，Pladienolide B 阻断了这一过程，阻止了未成熟病毒RNA的成熟和激活，特别是在未激活的细胞中对HIV剪接有显著抑制效果。
4. Triptolide（雷公藤内酯）作用机制：Triptolide 作为一种广泛的RNA聚合酶抑制剂，能够阻止HIV基因的转录起始阶段。
它通过抑制Tat蛋白的活性来减少病毒转录，并通过降解RNA聚合酶抑制转录的多个阶段。此外，Triptolide 还能通过抑制NF-κB信号通路，进一步减少病毒的激活。
5.Tanespimycin（HSP90抑制剂）作用机制：Tanespimycin 通过抑制HSP90（热休克蛋白90），阻止HIV转录从起始到延长的多个阶段。
HSP90 是病毒蛋白折叠和稳定的重要分子，抑制该蛋白可以导致病毒蛋白失活，从而减少病毒的复制和活跃性。
6. Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）作用机制： Ruxolitinib 通过抑制JAK1/2（Janus激酶1/2），阻断JAK-STAT信号通路，从而减少炎症因子（如IL-6和IFN-γ）的释放。
JAK-STAT通路在调节免疫反应和细胞增殖中起重要作用，抑制该通路可以有效降低免疫系统的过度激活，防止潜伏的HIV病毒重新激活并复制。
因此，Ruxolitinib 通过减少炎症和免疫激活，帮助维持HIV病毒的潜伏状态，减少病毒的活跃性。
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这个实验的实际意义
这项研究测试了26种药物，发现其中一些能够有效抑制HIV的激活和复制，从而帮助“沉默”体内的潜伏病毒。
对于HIV感染者来说，这非常关键，因为尽管现有药物能控制病毒的活跃水平，体内潜伏的病毒细胞仍有可能随时被激活，导致免疫系统持续受到刺激。
通过使用这些新药物，科学家希望能够减少免疫系统的过度激活，进而降低感染者患上心血管疾病等慢性病的风险。
更重要的是，这些药物还有可能帮助实现“功能性治愈”，也就是说，患者不再需要长期服药就能控制住病毒。
未来，研究将主要关注如何让这些药物长期有效地抑制HIV，同时也会探索多种药物的组合使用，以进一步提高治疗效果。
科学家们还将努力减少药物的副作用，确保它们只作用于感染HIV的细胞。最终目标是将这些药物推向临床试验，找到最佳的治疗方案，为HIV感染者带来新的治疗选择。
文章标题：Mechanisms and efficacy of small molecule “latency promoting agents” to inhibit HIV reactivation ex vivo
作者：Julie Janssens，Peggy Kim et al.
DOI：10.1172/jci.insight.183084
编译：松鼠哥
多款国产新冠药在研发，小分子药物普克鲁胺对轻重症均有疗效
在11月30日举办的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国医学科学院病原生物学研究所研究员钱朝晖介绍，现有新冠病毒的抗病毒治疗药物主要包括中和抗体药物和小分子药物。
记者了解到，两种路线的药物均有我国科研人员在研发。清华大学、中科院微生物所、北京大学等科研机构正在研发中和抗体药物，苏州开拓药业、中国科学院上海药物研究所等开展了小分子药物的攻关。
日前，在接受中青报·中青网记者采访时，开拓药业股份有限公司董事长童友之表示，其在研的普克鲁胺对新冠病毒感染早期和中后期均有很好的治疗效果，有望成为轻、中、重症新冠患者全治疗周期的有效治疗药物。
瞄准雄激素受体，普克鲁胺对轻重症均有效
普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，具有竞争抑制AR和下调AR表达的双重药物机制。目前用于前列腺癌适应症，正在中国进行Ⅲ期临床试验。
童友之科研团队在观察新冠感染者的数据时发现：男性成年患者的重症率高于女性，感染严重程度的分布与雄激素在不同性别及年龄人群体内的浓度分布很相似。由此猜测，新冠病毒感染可能和雄激素有关。
随后的相关研究和相互支持的临床观察结果也印证了这一猜测。
童友之科研团队正在美国、巴西、南非等国家开展治疗轻中症新冠患者的Ⅲ期全球多中心临床试验（MRCT）；正在中国、巴西、马来西亚、菲律宾等国家开展治疗轻中症新冠患者的Ⅲ期MRCT；正在中国、美国、菲律宾、巴西等国家开展治疗重症住院新冠患者的Ⅲ期MRCT。
在前期巴西治疗轻中症新冠患者的研究试验结果显示，普克鲁胺预防轻症转为重症的住院保护率分别为92%和90%，ICU或死亡保护率均为100%；普克鲁胺可以加快病毒的清除，用药7天后病毒阳性转阴率为82%（安慰剂组为31%）。在巴西针对重症新冠患者的研究试验结果显示，普克鲁胺将重症新冠患者死亡风险降低了78%，入组至康复出院中位时间缩短了5天。
巴西经过普克鲁胺“同情用药”治疗后的危重症新冠患者的插管治疗和死亡人数都显著减少。在巴拉圭Barrio Obrero 医院首批接受普克鲁胺治疗的25名住院患者中，仅两名患者需要有创通气，1名患者死亡。4%的死亡率远低于同期住院患者的死亡率。来自巴拉圭的临床数据验证了普克鲁胺治疗重症新冠患者的疗效与巴西研究试验的结果保持一致。
普克鲁胺作用机制：阻止病毒进入宿主细胞、抑制炎症风暴
“治疗新冠的药物一类是在病毒初始感染宿主细胞时，在细胞外进行干预治疗。另一类是病毒进入宿主细胞进行复制的时候，对酶的功能进行干预，使得病毒没法复制。还有一类集中开发的渠道是在最后发展为重症的时候，出现免疫风暴，人体有一种过激的反应，在这个过程中进行免疫调节。这个时候更需要免疫调节。”童友之说。
他介绍，在新冠感染的早期（轻、中症患者），普克鲁胺通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞进行复制，对野生型新冠病毒以及变异病毒株阿尔法、德尔塔和Gamma均有很好的效果。另外，普克鲁胺可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率。
在新冠感染的中后期（重症患者），普克鲁胺通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，阻止细胞因子风暴的发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，有效改善新冠感染重症患者的症状。
“老药新用”是为了保证药物安全性
“小分子药物经常有不同的靶点，可能基于某一靶点开发的药物，会接触到另一个脱靶药物靶点。因此，对于安全性的要求特别高。”童友之表示，这也是小分子药物“老药新用”治疗新冠，或者说至少是用已经在临床阶段的、本来用于治疗非新冠疾病的药物，来治疗新冠的重要原因。
“小分子药物在人体不同的器官、不同的细胞可能产生不同的作用，不同的作用叠加或结合是经常发生的事。比如阿司匹林、二甲双胍。综合来说，一种药物不管是一种机制还是多种机制，最后安全有效地治好疾病肯定是很重要的事情。”童友之说。
另外，童友之表示，完全从新冠病毒出发，研发一种新型小分子药物并不容易。“药物的有效性是一方面问题，更值得关注的是安全性，任何药物尤其是小分子药物，在没有安全保证的情况下大规模使用，哪怕只有千分之一、万分之一因为药物副作用造成危害的话，都是很大的伤害。我们需要对药物的安全性做全面了解，两年的时间都不足以完成药物的临床试验。”
据了解，普克鲁胺此前在前列腺癌中已经做到了中国的临床Ⅲ期，在美国完成了临床Ⅱ期，男性用药患者超过1500人；女性有近300个长期用药患者，加上新冠女性患者的话有近700人。
“大量用药后证明它短期、长期用药的安全性都是很不错的。短期安全性方面，临床试验结果显示，用药组在胃肠道的反应比安慰剂组要高一点，其他的反应、副作用都很少。”童友之说。
针对有些人关注的“普克鲁胺作为雄激素拮抗剂会不会有生殖毒性”的问题，童友之表示，根据目前的观察尚未发现风险。“我们不只是几百个新冠患者，还有很多前期患者的安全性数据和完整的动物数据。”
变异毒株对小分子药物的影响可能不大
11月9日，南非首次从病例样本中检测到一种新冠病毒B.1.1.529变异株。11月26日，WHO将其定义为第五种“关切变异株”，取名“奥密克戎”变异株。目前，已超过20个国家和地区监测到该变异株的流行或输入。
小分子新冠药普克鲁胺有信心应对变异毒株吗？
童友之介绍，普克鲁胺是针对宿主细胞，并没有针对病毒本身。因此，从理论上说，普克鲁胺对变异病毒也是有效的，但是还需要更多临床证据。“我们现在开展的轻症治疗的临床研究，包括南非、美国在内的8个国家，入组的患者中可能已经有被新变异株感染的，我们最后会对一些患者做基因检测。另外，变异毒株从发生到分离能用于科学研究需要一定时间，我们过去对没有变异的病毒，以及阿尔法、德尔塔等都做了细胞实验，奥密克戎也会做。我相信在临床前和临床当中会有进一步的证据证明我们的药对这些变异是有效的。”
在11月30日国务院联防联控机制新闻发布会上，中国医学科学院病原生物学研究所研究员钱朝晖也表示，现有小分子药物的主要靶标是病毒复制酶和蛋白酶，而相关药物结合靶标蛋白的关键位点在“奥密克戎”上并没有发生突变，因而对这些小分子药物的影响可能不大，但考虑到病毒复制酶和蛋白酶仍然存在突变，药物是否受到影响，仍需要进一步研究和确认。
中青报·中青网记者 张曼玉 来源：中国青年报
来源：中国青年报
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