全球畅销小分子药物TOP3！入局心衰SGLT2抑制剂王者…
伴随人口老龄化的社会发展，以恶性肿瘤为代表的慢性非传染性疾病负担加剧，大量未满足的临床需求涌现，驱动着我国小分子创新药行业发展进入快车道。
小分子创新药仍然是药物开发的主力。近年来，全球小分子创新药在获批数量和销售额上持续占据主导地位。据药融咨询《2024年十大重磅小分子药物》 报告统计，2023年美国FDA批准的新药中，小分子药物占比约55%，且在全球药品销售额TOP100榜单中，小分子药物以45款的数量和约1758.71亿美元的销售额位居榜首，充分证明了其市场影响力和患者需求。
一、美国FDA批准趋势：小分子化学药为主导
回顾近五年，美国FDA批准的新药类型分布图谱清晰地展现出小分子化学药物的主导地位。自2019年至2023年，小分子化学药的批准比例虽略有波动，但始终保持在高位，分别达到了65%、62%、56%、46%和55%。生物制品的批准比例也逐年攀升，从2019年的15%跃升至2023年的31%。
2019-2023年美国FDA批准的创新药
图片来源：药融咨询《2024年十大重磅小分子药物》
2023年，美国FDA共计批准了55款新药上市，其中小分子药物共有30款，比例达到55%，凸显了小分子药物在新药开发中的重要角色。从疾病领域的分布来看，肿瘤和罕见病领域是小分子新药的主战场 ，紧随其后的是免疫炎症、感染、神经系统以及心血管和代谢类疾病。
二、2023年销售额TOP100中的小分子药物明星
在2023年全球药品销售额TOP100榜单中，小分子药物的表现尤为抢眼，不仅在数量上遥遥领先，更在销售额上创下了辉煌成绩。TOP100榜单中共有45款小分子药物上榜，数量占比位列第一，实现销售额约1758.71亿美元，销售金额占比约38%。
2023年全球药品销售额TOP100中各类型药物数量
其中，销售额排名前三的小分子药物分别是：BMS/辉瑞 的阿哌沙班 、吉利德 的必妥维 、BI/礼来 的恩格列净 。
1. 阿哌沙班（Eliquis）
阿哌沙班（Eliquis，apixaban） 是由BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制剂，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。2013年1月，在中国批准上市，商品名“艾乐妥”。并在2017年纳入国家医保目录，2020年进入第三批集采目录。
Eliquis（阿哌沙班）是小分子药物中最畅销的产品，榜单排名第四。其销售规模自2019年起突破100亿美元后保持稳步增长，2023年销售额达到为122.02亿美元，同比增长4%。作为BMS销售额最高的三个药物之一，阿哌沙班将在2026年、2031年相继失去专利独占权，面临专利悬崖。
仿制药的围剿： 据药融云数据库 显示，从2019年1月起，豪森药业、正大天晴、科伦药业等多家企业的阿哌沙班仿制药陆续获批。药融云数据库显示，截至2024年6月，已有39家获批（视同通过一致性评价），其中齐鲁制药，正大天晴、豪森药业、嘉逸医药中标了第三批集采。另外，还有四川新开元制药、江苏嘉逸医药、连云港润众制药、安徽九洲方圆制药、山东鲁抗医药等8家药企提交了上市申请。
阿哌沙班仿制药过评信息查询（部分）
图片来源：药融云一致性评价数据库
2. 比克恩丙诺片（必妥维，Biktarvy）
必妥维（Biktarvy） 是由吉利德科学公司研发，于2018年获FDA批准上市的用于治疗HIV的三合一复方新药，含有比克替拉韦（bictegravir）50mg/恩曲他滨（emtricitabine）200mg/丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷类似物，用作逆转录酶抑制剂。
2018年，Biktarvy获得FDA批准上市，并在2022年实现销售额破百亿美元。2019年8月，Biktarvy获得国家药监局（NMPA）批准上市，并于2021年12月被纳入国家医保目录。
必妥维是目前全球最畅销的HIV治疗药物，2020至2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元，放量十分迅速。2023年，Biktarvy的销售额达到118.5亿美元，同比增长14.0%。
3. 恩格列净（Jardiance, Empagliflozin）
恩格列净（Jardiance, Empagliflozin） 由勃林格殷格翰和礼来联合开发的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。2017年，在中国获批上市，商品名“欧唐静”。其已获得60多个国家指南共同推荐。
恩格列净自上市后销售额持续上升。在2021 年6月，恩格列净获批用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）之后，其年销售额增长幅度明显提升，获批当年销售额即大涨53%，并随着后续射血分数保持的心力衰竭（HFpEF）这一适应症的首家登陆市场而继续攀升。其2020-2022年的销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。
恩格列净获批适应症
图片来源：药融云全球药物研发数据库
2023年，恩格列净的销售额已超过100亿美元。而其还在继续拓展新适应症，2023年获批儿童 2 型糖尿病以及成人慢性肾病，或将成为恩格列净新的增长点。
SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂作为糖尿病治疗领域的新兴药物，近年来均展现出令人瞩目的市场增长态势，二者在过去的五年里实现了营收的显著提升，目前各自的全球销售额均已达到百亿美元量级，彰显了其在糖尿病药物市场中的重要地位与广泛需求。
尽管恩格列净（Empagliflozin）在单一品牌层面上的销售额与司美格鲁肽（Semaglutide）旗下核心品牌Ozempic基本持平，但考虑到司美格鲁肽产品线的多元化布局，包括口服制剂Rybelsus以及专攻体重管理市场的Wegovy，这使得司美格鲁肽整体的市场表现更为强劲。即便如此，恩格列净的优异市场表现仍旧堪称“药王级”。
附：2023年全球药品销售额TOP100榜单（亿美元）
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多款国产新冠药在研发，小分子药物普克鲁胺对轻重症均有疗效
在11月30日举办的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国医学科学院病原生物学研究所研究员钱朝晖介绍，现有新冠病毒的抗病毒治疗药物主要包括中和抗体药物和小分子药物。
记者了解到，两种路线的药物均有我国科研人员在研发。清华大学、中科院微生物所、北京大学等科研机构正在研发中和抗体药物，苏州开拓药业、中国科学院上海药物研究所等开展了小分子药物的攻关。
日前，在接受中青报·中青网记者采访时，开拓药业股份有限公司董事长童友之表示，其在研的普克鲁胺对新冠病毒感染早期和中后期均有很好的治疗效果，有望成为轻、中、重症新冠患者全治疗周期的有效治疗药物。
瞄准雄激素受体，普克鲁胺对轻重症均有效
普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，具有竞争抑制AR和下调AR表达的双重药物机制。目前用于前列腺癌适应症，正在中国进行Ⅲ期临床试验。
童友之科研团队在观察新冠感染者的数据时发现：男性成年患者的重症率高于女性，感染严重程度的分布与雄激素在不同性别及年龄人群体内的浓度分布很相似。由此猜测，新冠病毒感染可能和雄激素有关。
随后的相关研究和相互支持的临床观察结果也印证了这一猜测。
童友之科研团队正在美国、巴西、南非等国家开展治疗轻中症新冠患者的Ⅲ期全球多中心临床试验（MRCT）；正在中国、巴西、马来西亚、菲律宾等国家开展治疗轻中症新冠患者的Ⅲ期MRCT；正在中国、美国、菲律宾、巴西等国家开展治疗重症住院新冠患者的Ⅲ期MRCT。
在前期巴西治疗轻中症新冠患者的研究试验结果显示，普克鲁胺预防轻症转为重症的住院保护率分别为92%和90%，ICU或死亡保护率均为100%；普克鲁胺可以加快病毒的清除，用药7天后病毒阳性转阴率为82%（安慰剂组为31%）。在巴西针对重症新冠患者的研究试验结果显示，普克鲁胺将重症新冠患者死亡风险降低了78%，入组至康复出院中位时间缩短了5天。
巴西经过普克鲁胺“同情用药”治疗后的危重症新冠患者的插管治疗和死亡人数都显著减少。在巴拉圭Barrio Obrero 医院首批接受普克鲁胺治疗的25名住院患者中，仅两名患者需要有创通气，1名患者死亡。4%的死亡率远低于同期住院患者的死亡率。来自巴拉圭的临床数据验证了普克鲁胺治疗重症新冠患者的疗效与巴西研究试验的结果保持一致。
普克鲁胺作用机制：阻止病毒进入宿主细胞、抑制炎症风暴
“治疗新冠的药物一类是在病毒初始感染宿主细胞时，在细胞外进行干预治疗。另一类是病毒进入宿主细胞进行复制的时候，对酶的功能进行干预，使得病毒没法复制。还有一类集中开发的渠道是在最后发展为重症的时候，出现免疫风暴，人体有一种过激的反应，在这个过程中进行免疫调节。这个时候更需要免疫调节。”童友之说。
他介绍，在新冠感染的早期（轻、中症患者），普克鲁胺通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞进行复制，对野生型新冠病毒以及变异病毒株阿尔法、德尔塔和Gamma均有很好的效果。另外，普克鲁胺可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率。
在新冠感染的中后期（重症患者），普克鲁胺通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，阻止细胞因子风暴的发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，有效改善新冠感染重症患者的症状。
“老药新用”是为了保证药物安全性
“小分子药物经常有不同的靶点，可能基于某一靶点开发的药物，会接触到另一个脱靶药物靶点。因此，对于安全性的要求特别高。”童友之表示，这也是小分子药物“老药新用”治疗新冠，或者说至少是用已经在临床阶段的、本来用于治疗非新冠疾病的药物，来治疗新冠的重要原因。
“小分子药物在人体不同的器官、不同的细胞可能产生不同的作用，不同的作用叠加或结合是经常发生的事。比如阿司匹林、二甲双胍。综合来说，一种药物不管是一种机制还是多种机制，最后安全有效地治好疾病肯定是很重要的事情。”童友之说。
另外，童友之表示，完全从新冠病毒出发，研发一种新型小分子药物并不容易。“药物的有效性是一方面问题，更值得关注的是安全性，任何药物尤其是小分子药物，在没有安全保证的情况下大规模使用，哪怕只有千分之一、万分之一因为药物副作用造成危害的话，都是很大的伤害。我们需要对药物的安全性做全面了解，两年的时间都不足以完成药物的临床试验。”
据了解，普克鲁胺此前在前列腺癌中已经做到了中国的临床Ⅲ期，在美国完成了临床Ⅱ期，男性用药患者超过1500人；女性有近300个长期用药患者，加上新冠女性患者的话有近700人。
“大量用药后证明它短期、长期用药的安全性都是很不错的。短期安全性方面，临床试验结果显示，用药组在胃肠道的反应比安慰剂组要高一点，其他的反应、副作用都很少。”童友之说。
针对有些人关注的“普克鲁胺作为雄激素拮抗剂会不会有生殖毒性”的问题，童友之表示，根据目前的观察尚未发现风险。“我们不只是几百个新冠患者，还有很多前期患者的安全性数据和完整的动物数据。”
变异毒株对小分子药物的影响可能不大
11月9日，南非首次从病例样本中检测到一种新冠病毒B.1.1.529变异株。11月26日，WHO将其定义为第五种“关切变异株”，取名“奥密克戎”变异株。目前，已超过20个国家和地区监测到该变异株的流行或输入。
小分子新冠药普克鲁胺有信心应对变异毒株吗？
童友之介绍，普克鲁胺是针对宿主细胞，并没有针对病毒本身。因此，从理论上说，普克鲁胺对变异病毒也是有效的，但是还需要更多临床证据。“我们现在开展的轻症治疗的临床研究，包括南非、美国在内的8个国家，入组的患者中可能已经有被新变异株感染的，我们最后会对一些患者做基因检测。另外，变异毒株从发生到分离能用于科学研究需要一定时间，我们过去对没有变异的病毒，以及阿尔法、德尔塔等都做了细胞实验，奥密克戎也会做。我相信在临床前和临床当中会有进一步的证据证明我们的药对这些变异是有效的。”
在11月30日国务院联防联控机制新闻发布会上，中国医学科学院病原生物学研究所研究员钱朝晖也表示，现有小分子药物的主要靶标是病毒复制酶和蛋白酶，而相关药物结合靶标蛋白的关键位点在“奥密克戎”上并没有发生突变，因而对这些小分子药物的影响可能不大，但考虑到病毒复制酶和蛋白酶仍然存在突变，药物是否受到影响，仍需要进一步研究和确认。
中青报·中青网记者 张曼玉 来源：中国青年报
来源：中国青年报
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